Megacolon.it - il sito sul morbo di Hirschsprung, o megacolon congenito agangliare, con informazioni, forum di discussione e recapiti dei centri specializzati

Hirschsprung è una malattia genetica

L'eziologia genetica della malattia di Hirschsprung (HSCR) è stata riconosciuta, già dalla fine degli anni ottanta, sulla base i) dell'elevata probabilità, 200 volte superiore rispetto alla popolazione generale, di sviluppare HSCR da parte dei familiari di un affetto, ii) dei risultati di un'analisi genetica che già 16 anni fa aveva suggerito modalità di trasmissione diverse per forme di diversa gravità di HSCR, iii) dell'esistenza di modelli animali di HSCR in cui la malattia si trasmetteva di generazione in generazione, ed infine iv) sulla presenza di associazioni tra HSCR e riarrangiamenti cromosomici.
A parte i casi "sindromici" (HSCR associato ad altre patologie), per molti dei quali sono state identificate mutazioni di specifici geni, la stragrande maggioranza dei pazienti è affetto da forme "isolate" (HSCR presente come unica patologia) e sporadiche (nessun altro affetto in famiglia). Quest'ultime forme si presentano, da un punto di vista genetico, con una ereditarietà "complessa", in cui i fattori genetici che concorrono alla loro comparsa non sono stati ancora precisamente definiti. Questo impedisce, a tutt'oggi, la stima del rischio di ricorrenza nelle famiglie in cui vi sia già un membro affetto, o una qualunque previsione dello stato di malattia, e di quella che potrà essere la sua gravità, anche in famiglie in cui sia già stata accertata la ricorrenza di una mutazione ad un gene noto.
A fronte di questi pochi strumenti, di dubbia utilità per la consulenza genetica, gli studi sulla genetica di HSCR e sullo sviluppo dell'innervazione enterica hanno avuto recentemente grande impulso, grazie anche a imponenti collaborazioni internazionali da poco avviate, e promettono per il prossimo futuro passi avanti nella definizione della genetica complessa di HSCR.

RET è il gene principalmente coinvolto

Il proto-oncogene RET è stato identificato nel 1994 quale responsabile di forme isolate di HSCR in cui la mutazione ad una delle due copie del gene poteva essere associata allo sviluppo di aganglia più o meno estesa. Non ci volle molto tuttavia per accorgersi che i) mutazioni di RET erano presenti solo nel 15-20% dei casi sporadici ed in circa il 50% di quelli familiari, ii) anche in presenza di una mutazione di RET la malattia poteva non insorgere o poteva avere una manifestazione molto lieve (stipsi cronica, ad esempio).
Negli ultimi cinque anni la ricerca ha messo in evidenza che, nonostante l'esistenza di almeno altri 3 geni co-responsabili dell'insorgenza della malattia e non ancora identificati, il gene RET contribuisce alla patogenesi di HSCR non solo con chiare mutazioni causative, ma anche con varianti comuni (presenti cioè anche nella popolazione generale) quando presenti in entrambe le copie del gene. Stabilire quante, quali e in che modo varianti comuni di RET conferiscono suscettibilità all'insorgenza di HSCR è al momento uno dei fronti più promettenti di ricerca su questa malattia.

L'Istituto Giannina Gaslini è attivamente impegnato nella ricerca delle cause genetiche

Il laboratorio di Genetica Molecolare dell'Istituto Gaslini si è occupato della base genetica di HSCR dagli inizi degli anni '90, conseguendo i seguenti principali risultati: i) identificazione di mutazioni del gene RET in pazienti affetti da HSCR; ii) dimostrazione di mutazioni dello stesso gene in pazienti affetti da patologie tumorali tiroidee; iii) caratterizzazione funzionale delle mutazioni RET in HSCR; iv) identificazioni di varianti comuni del gene RET sopra-rappresentate o sotto-rappresentate in pazienti HSCR rispetto alla popolazione generale; v) studio del livello di attività del gene RET in funzione della presenza di varianti predisponenti all'insorgenza della malattia.
Queste due ultime ricerche, in atto negli ultimi anni sia al Gaslini, sia in altri laboratori da anni impegnati nella ricerca su HSCR in Europa, Cina e Stati Uniti, stanno permettendo di delineare il ruolo che RET riveste nel predisporre allo sviluppo di HSCR e la natura delle varianti comuni che stanno alla base di tale suscettibilità.

Dr.ssa Isabella Ceccherini - Laboratorio di Genetica Molecolare (Direttore Prof. Roberto Ravazzolo, Istituto Gaslini tel.01015636800, fax 0103779797)
isa.c@unige.it

Bibliografia essenziale:
1. Romeo G, P Ronchetto, L Yin, V Barone, M Seri, I Ceccherini, B Pasini, R Bocciardi, M Lerone, H Kaariainen & G Martucciello. Point mutations affecting the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in Hirschsprung patients. Nature 367:377-378, 1994
2. Hofstra RMW, RM Landsvater, I Ceccherini, RP Stulp, T Stelwagen, L Yin, B Pasini, JWM Hoppener, HKP van Amstel, G Romeo, CJM Lips & HCM Buys. A single mutation in the RET proto-oncogene is associated with both multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature 367:375-376, 1994
3. Ceccherini I, R Hofstra, L Yin, R Stulp, V Barone, T Stelwagen, R Bocciardi, H Nijveen, A Bolino, M Seri, P Ronchetto, B Pasini, M Bozzano, C Buys & G Romeo. DNA polymorphisms and conditions for SSCP analysis of the 20 exons of the RET proto-oncogene. Oncogene 9:3025-3029, 1994
4. Pasini B, MG Borrello, A Greco, I Bongarzone, Y Luo, P Mondellini, L Alberti, C Miranda, E Arighi, R Bocciardi, G Romeo & M Pierotti. Loss of function effect of RET mutations causing Hirschsprung disease. Nat Genet 10:35-40, 1995
5. Ceccherini I, AL Zhang, I Matera, G Yang, M Devoto, G Romeo & DT Cass. Interstitial deletion of the Endothelin-B receptor gene in the spotting lethal (sl) rat. Human Molecular Genetics 4:2089-2096, 1995
6. Pasini B, I Ceccherini & G Romeo. RET mutations in human disease. Trends in Genetics 12:138-144, 1996
7. Ceccherini I, B Pasini, F Pacini, M Gullo, I Bongarzone, C Romei, G Santamaria, I Matera, P Mondellini, L Scopsi, A Pinchera, MA Pierotti & G Romeo. Somatic in frame deletions not involving juxtamembranous cysteine residues strongly activate the RET proto-oncogene. Oncogene 14:2609-2612, 1997
8. Auricchio A, P Griseri, ML Carpentieri, N Betsos, A Staiano, A Tozzi, M Priolo, H Thompson, R Bocciardi, G Romeo, A Ballabio & I Ceccherini. Double heterozygosity for a RET substitution interfering with splicing and an EDNRB missense mutation in Hirschsprung disease. Am J Hum Genet 64:1216-1221, 1999
9. Griseri P, B Pesce, G Patrone, J Osinga, F Puppo, M Sancandi, R Hofstra, G Romeo, R Ravazzolo, M Devoto & I Ceccherini. A rare haplotype of the RET proto-oncogene is a risk modifier allele in Hirschsprung disease. Am J Hum Genet, 71:969-974, 2002
10. Griseri P, G Patrone, F Puppo, R Romeo, R Ravazzolo & I Ceccherini. The RET proto-oncogene expression is activated by sodium butyrate: a novel powerful tool for molecular studies in Hirschsprung disease. Gut 52:1154-1158, 2003
11. Sancandi M, P Griseri, B Pesce, G Patrone, F Puppo, M Lerone, G Martucciello, G Romeo, R Ravazzolo, M Devoto & I Ceccherini. Single nucleotide polymorphic alleles in the 5' region of the RET proto-oncogene define a risk haplotype in Hirschsprung disease. J Med Genet 40:714-718, 2003
12. Griseri P, T Bachetti, F Puppo, F Lantieri, R Ravazzolo, M Devoto & I Ceccherini. A common haplotype at the 5' end of the RET proto-oncogene, over-represented in Hirschsprung patients, is associated with reduced gene expression. Human Mutation in press